Im Verlauf einer MS leben Patientinnen und Patienten meist mit zunehmenden körperlichen Einschränkungen. Diesen Prozess können auch moderne Behandlungen, die Entzündungsschübe wirksam bremsen, bislang nicht aufhalten. Die molekularen Mechanismen dahinter sind bislang nicht vollständig aufgeklärt.
Eine mögliche Schlüsselrolle spielen Astrozyten, wichtige Stützzellen im Gehirn und Rückenmark: Sie versorgen Nervenzellen mit Nährstoffen, regulieren deren empfindliches Umfeld und helfen, Entzündungen einzudämmen. „Ich vermute, dass diese Zellen bei dauerhafter Entzündung in eine Art Erschöpfungszustand geraten – ähnlich wie ein Mensch, der über lange Zeit überlastet ist – und dadurch ihre schützende Funktion verlieren“, sagt PD Dr. Afzali, Funktionsoberarzt in der Neurologischen Klinik und Poliklinik am TUM Klinikum und Nachwuchsgruppenleiter am Institut für Experimentelle Neuroimmunologie (ENI) der TUM.
Im Projekt AXhaustMS will er anhand eines Mausmodells mit modernen Analyseverfahren herausfinden, welche Veränderungen in erschöpften Astrozyten auftreten und ob sie sich rückgängig machen lassen. Langfristig könnte das Projekt neue Behandlungsansätze eröffnen, die bei MS nicht nur das Immunsystem bremsen, sondern auch die Astrozyten wieder funktionsfähiger machen und somit Regenerationsvorgänge im zentralen Nervensystem anregen. Sollte sich dieses Prinzip bestätigen, könnte es weit über MS hinaus neue Therapien für fortschreitende neurologische Erkrankungen ermöglichen.
Prof. Dr. Julian Grünewald ist Professor für Gene Editing an der TUM School of Medicine and Health und forscht an der Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I (Kardiologie) des TUM Klinikums Rechts der Isar sowie am Center for Organoid Systems der TUM. Er widmet sich in seiner Forschung der Geneditierung bei erblichen Herzmuskelerkrankungen.
Erbliche Herzmuskelerkrankungen betreffen Schätzungen zufolge weltweit rund 18 Millionen Menschen. Schwere Formen führen zu Herzrhythmusstörungen, plötzlichem Herztod und fortschreitender Herzschwäche; im Endstadium bleibt oft nur die Transplantation. Die genetische Ursache ist oft bekannt – ursächlich behandelbar sind die meisten Formen bislang nicht.
Hier setzt das Projekt ONE2MANY an. 2025 wurde erstmals eine maßgeschneiderte CRISPR-Gentherapie für einen einzelnen Menschen entwickelt und erfolgreich durchgeführt. Solche „n=1“-Ansätze ultra-personalisierter Medizin lassen sich bislang nicht für viele Patientinnen und Patienten wiederholen. Grünewald und sein Team wollen Geneditierung skalierbar machen: Mit KI-Unterstützung entwickeln sie molekulare Werkzeuge, die – zunächst am Gen LMNA – eine ganze Gruppe von Mutationen korrigieren oder das ganze Gen ersetzen können.
Für den Transport ins Herz, bis heute eine der größten Hürden, kommen neue Verfahren mit Lipidnanopartikeln zum Einsatz. Erprobt wird das an stammzellbasierten Herzmuskelzellen in 2D und 3D, sowie in einem Mausmodell. „Die genetische Ursache dieser Erkrankungen können wir heute oft benennen – behandeln können wir bislang nur ihre Folgen. Eine Therapie für einen einzelnen Menschen ist machbar. Noch besser wäre es, wenn ein und dieselbe Editierungsstrategie vielen Patientinnen und Patienten helfen könnte. Deshalb entwickeln wir Werkzeuge, die eine ganze Gruppe von Mutationen abdecken“, sagt Prof. Grünewald.
